免疫抑制治疗再生障碍性贫血的选择

发布时间:2017-06-02 点击数:569

免疫抑制治疗(IST)和异基因骨髓/造血干细胞移植(HSCT)是治疗再生障碍性贫血( 再障),尤其是重型再障(SAA) 的主要手段,但到具体再障患者具体选择,却仍有困难。本文拟就再障的IST选择相关因素展开讨论,以期优化IST,提高疗效。

 

一、方案选择之前

 

首先明确:ISTHSCT的区别所在,IST在于及早截断或控制异常免疫,在保留足够残存造血功能时,使自身造血恢复;HSCT是去除自身造血和抑制自身免疫功能,以异体细胞重建造血和免疫系统。IST 的关键之处在于异常免疫和残留造血功能; 而HSCT 在于植入和排斥反应。

 

其次明确: 再障,尤其SAA,或者输血依赖、感染易发、病程迁延的非重型再障(non-SAANSAA)是应该选择强化IST或者HSCT治疗。至于具体选择何种方案,需要考虑诸多因素。实际上,选择IST HSCT 存在困难病例,基本也有着各方案不利因素,即患者并不是按照已有指南、共识或者预后相关参数去得病的。

 

第三: 应该强调,所有使用IST的各型再障患者均应及早行HLA 配型,以便治疗失败及时寻找到合适供体。

 

二、再障诊断分型

 

再障诊断分型依据Cammita Baciglupo标准均以形态学为基础,有助于治疗方案选择。分型依然是SAA、非重型和超重型。SAA 满足标准:骨髓增生度<25%(或增生度在25% 50%,但残留造血细胞< 30%),并满足以下条件中2个:①中性粒细胞绝对值< 0. 5 × 109 /L;②血小板< 20 × 109/L; ③网织红细胞< 20 × 109 /L。超重型再障(VSAA) 者中性粒细胞绝对值< 0.2 ×109 /LNSAA 符合再障标准,但指数未达到重型和超重型。之前有黄疸肝炎史者要考虑肝炎相关性再障。

 

近些年来,提出了输血依赖型NSAATD-NSAA)和爆发型再障(FAA),前者指符合SAA 血常规指标中1 项的NSAA,而FAA IST 治疗前后2周时间中性粒细胞绝对值为0 的病例。TD-NSAA病情重于NSAA,但未达SAA,可以首选IST,不急于行HSCT。我们的资料显示TD-NSAA70% 进展为SAA,而单用CsA治疗TD-NSAA 有效率为40%,而ATG 联合CsA 70%FAA IST效果不如SAAVSAA,应该先选择HSCT

 

50%的再障存有PNH 克隆,中小PNH克隆(克隆规模<50%)不影响SAA IST疗效,但是克隆比例超过50%者由于溶血发作,IST效果不会好,且即使使用抗补体抗体治疗也只控制溶血,不能改善造血功能衰竭,因此伴PNH 大克隆的SAA患者应该选择HSCT。再障端粒长度缩短者IST后易复发,克隆演变率高,生存率低。可能应该单列出,首选行HSCT。免疫相关性血细胞减少症是抗造血细胞自身抗体所致的造血功能衰竭症,对ATG 的疗效不佳,而rituximab获得了缓解。

 

三、年龄

 

SAA和VSAA如何选择ISTHSCT,年龄非常重要,但是依然不明确。纵观英国所做的再障治疗指南,每一版的年龄都在变化:年轻,有同胞供体首选HSCT;年纪大,无同胞供体,首选IST。前两版简单以40岁为界,40岁以下选择同胞供体HSCT,无同胞供体则在IST 失败后行无关供体HSCT。但2016版做出了改变。首先,首选移植年龄< 35 岁,似乎较前要严,但是又放出了35 50岁范围的ISTHSCT皆可选,放宽了HSCTIST的年龄限制; 在< 16 岁的儿童若无同胞相合供体,可以选IST或无关供体的HSCT,这是较前两版对年龄限制的放宽。这其实是近年来大量移植登记数据和临床试验能够逐渐明确出年轻的具体年龄对HSCT 结果的影响,所以能够写出数值。年龄> 50 岁,移植相关并发症高,故IST 首选。新版英国再障指南划出35 50 岁范围的ISTHSCT皆可选,也显示出考虑到一些具体情况,体现了灵活性和实际可操作性。

 

四、IST应用中关注事项

 

选择IST 治疗再障,患者残留造血功能多少无法选,但免疫抑制强度是否足够和恰当,尤为重要。比如,从CsA 角度看,足够浓度(谷浓度150 250ng /μl)是必要的,但一味增强免疫抑制,可能引发感染并不能有较好结果。欧洲骨髓移植工作组(EBMT)的SAA工作组比较兔和马ATG,发现兔ATG免疫抑制深,兔ATG 1 /3 患者发生了致命性感染,显著高于马ATG 组。国内兔ATG 可用剂量范围2. 5 5. 0 mg/kg·d),具体剂量选择需要斟酌。

 

ATG + CsA 基础上联合第三个免疫抑制剂,如霉酚酸酯、西罗莫司亦未取得疗效的提高。Alentuzumab CD52单抗,免疫抑制作用也强于马ATG,在随机对照试验中,初治SAA 疗效仅有19%,被提前关闭。口服CsA 长期维持,缓慢减量已是共识,免疫调节和免疫稳态的获得和重建是需要时间的。根据造血干细胞移植经验,一般免疫功能重建需12个月,再障是免疫功能亢进的疾病,ATG清除T细胞后,CsA持续免疫抑制/调节,达到免疫稳态,应该不少于这样的时间。IST 最好在12 个月以后考虑CsA 逐渐减量。那么减量中依据的指标是什么? 目前没有一致意见,只有逐渐减量这样的经验,故现有减量方法并不可靠。应该评价造血功能、免疫指标和相关基因表达等,减停免疫抑制剂。

 

五、ISTHSCT优势

 

还是以英国新版再障指南讨论,在35 50 岁之间可以选择同胞HSCTIST,那么如何选? 以下情况可能对IST 效果好:淋巴细胞绝对值高,小PNH 克隆提示存在免疫异常; 网织红细胞、中性粒细胞绝对值高提示残留造血功能尚好,感染风险小;年纪轻,造血系统储备功能较好;trisomy 8del13q)对ATG 反应性较好。总体而言,IST1 个疗程疗效在70% 左右,5 年生存率: 年龄<20100% 20 4092% 406071%60岁以上56%

 

另外,到实际临床工作, ISTHSCT有以下优势:

 

 ①HSCT 需要寻找合适供体: HLA 配型(还涉及到供体的血型、性别、年龄选择)及HLA抗体(尤其半相合和脐血干细胞选择时) ,时间要1 2 周。若患者白细胞数太低,可能抽骨髓都不足以满足HLA 配型需要。供体相合后,需体检,签捐献协议。时间又是1 2 周,甚至更长。供体捐献干细胞需安排生活、工作/学习,又需要时间,对于SAAVSAA甚至FAA的急重症情况,HSCT 启动的时间偏慢。

 

② HSCT后的急性移植物抗宿主病( aGVHD)和慢性移植物抗宿主病(cGVHD)。再障是良性血液病,由免疫功能亢进所致。恶性血液病需要GVHD,引发GVT 效应,以拮抗残留肿瘤细胞。而对于再障,只增加机体的免疫损伤。EBMT比较2005~2009 1448HSCT治疗SAA(同胞供体940例,无关供体508例),无关供体和同胞供体的Ⅱ~Ⅳ度aGVHD分别为25% vs. 13%cGVHD分别为26% vs.14%。而IST是没有GVHD的。

 

③治疗选择的其他方面。再障治疗无论IST还是HSCT,均是长期过程,还需要考虑治疗便捷和依从性。治疗中心空间距离远近,学科经验是擅于IST还是HSCT,血液制品供应、经费保证,患者及家属心理期望值等因素,看似非专业内容,但往往影响甚至决定了最终治疗结果。

 

来源:临床血液学杂志,2016.2911

作者:江苏省人民医院(南京医科大学第一附属医院)血液科,何广胜


 

Cell Stem Cell:科学家开发出新型组合疗法成功追踪干细胞成熟的过程及机制成体干细胞能够转化成为许多类型的细胞,但研究人员却很难在活体动物体内成功追踪单一干细胞成熟的路径,并且鉴别出诱发重大命运决策的分子,近日来自加利福尼亚大学的研究人员通过将单细胞RNA测序技术同详细的统计分析相结合后,很容易地就对对鼻子中的单一干细胞成功地进行了追踪,未来科学家们或许有望帮助恢复嗅觉缺失患者的嗅觉,相关研究刊登于国际杂志Cell Stem Cell上。


图片摘自:Russell Fletcher & John Ngai,UC Berkeley

研究者John Ngai教授表示,干细胞的任务是双重的,随着时间替换或者重建成熟细胞,也就是正常老化以及损伤的细胞,从而来维持机体的正常的生命活动过程;目前我们即将能够理解嗅觉干细胞产生成熟感觉神经元的机制,这对于开发干细胞疗法来治疗疾病或许意义重大。目前在50岁以上的人群中,大约有四分之一人群都患有嗅觉缺失的疾病,然而研究人员并不清楚引发嗅觉缺失的原因,当然也并没有疗法有效治疗这种疾病,甚至都没有能够对患者进行诊断的标准测试手段。

嗅觉丧失症(anosmia)由于外伤而引发,对于这种病症研究人员束手无策,研究者也并不清楚某些年龄相关或者基于别的原因而引发的病症表现,以年龄相关的嗅觉丧失症为例,研究者表示,这或许是因为干细胞并没有履行好自己的职责移除一些本应该在正常情况下死亡或者老化的细胞所致,如果研究者能够有效调节嗅觉缺失患者鼻腔中的干细胞,那么或许就能够帮助恢复患者的嗅觉。

文章中,研究者重点对参与机体嗅觉的细胞以及调节性分子进行研究,鼻腔中的嗅细胞非常罕见,因为其不仅是机体上皮细胞的一部分,而且还是神经系统的一部分,其能够同神经元相结合直接连通大脑中的嗅觉中枢。目前研究人员正在对成年的嗅觉干细胞进行研究,这种干细胞能够产生感知气味和其它细胞的神经元,比如足细胞(能够支持神经元)。随后研究者利用单细胞RNA测序技术来追踪致密组织中的干细胞成熟过程,尽管如此,他们依然很难追踪到干细胞是如何潜在分化成为多种不同类型的细胞的。

随后研究者通过联合研究,开发出了一种新方法来对实验数据进行分析,并且鉴别出了携带类似RNA特性的细胞,这些RNA特性能够指示特殊的细胞类型以及发育阶段。当将测序技术同统计学分析相结合后,研究者就能够成功追踪到干细胞转化为足细胞、神经元以及其它细胞的过程。同时他们还鉴别出了名为Wnt的信号通路能够诱导嗅觉干细胞转化成为感觉神经元。

研究者Ngai表示,目前这项研究仅限于动物模型,因为其能够为我们提供未来研究人员嗅觉丧失症发生机制的基础,基于当前研究我们阐明了引发嗅觉丧失症的原因,也为我们寻找新方法来刺激干细胞再生治疗这种疾病提供了研究线索,目前研究人员对Wnt信号通路进行了的大量的工作,因此后期他们还需要对多个小分子药物来进行检测观察期是否能够诱导干细胞成熟转化成为神经元。

最后研究者指出,这种测序技术和统计学分析技术相结合或许还能够帮助研究其它组织、器官系统以及有机体中干细胞调节的机制。